La nueva esperanza contra la enfermedad llega de fármacos
que estimulan el sistema inmune. La terapia se ha mostrado eficaz en melanomas y, algo menos,
en los casos de riñón y pulmón.
Antoni Ribas aún recuerda la cara de asombro de sus
compañeros cuando, al acabar la residencia, hace 17 años, les dijo que se iba a
Estados Unidos a especializarse en inmunología tumoral. Por entonces, estimular
las defensas del cuerpo para luchar contra el cáncer era considerado por la
comunidad médica como un camino que no llevaba más que a una vía muerta.
Esa misma cara de sorpresa es la que, probablemente, hayan
puesto algunos de aquellos colegas al ver los esperanzadores resultados de una
nueva generación de fármacos que ayudan a que sea el propio cuerpo el que
combata las células tumorales. Estos medicamentos, aún en desarrollo, tienen
como objetivo impedir que las células cancerosas se escondan y escapen de las
células del sistema inmune, los linfocitos. Con todas las reservas que hay que
tomar en la lucha contra esta enfermedad tan compleja (o enfermedades, hay unas
200 distintas y cada paciente responde de forma diferente a cada una) ya hay
quien habla de una nueva etapa frente al cáncer. “Los nuevos avances
presentados constituyen en cierto modo una revolución en la estrategia para el
tratamiento contra la enfermedad y, en algunos casos, marcará un antes y un
después”, afirma César Rodríguez, secretario científico de la Sociedad Española
de Oncología Médica (SEOM), quien asistió a la presentación de los resultados
de algunas de estas terapias en el Congreso de la Sociedad Americana de
Oncología Médica (ASCO) celebrado en Chicago hace unos meses.
Se trata de tratamientos experimentalesen su gran mayoría
Antoni Ribas, que desde el Jonsson Comprehensive Cancer
Center de la Universidad de California Los Ángeles (UCLA) se ha convertido en
uno de los especialistas en inmunología tumoral más respetados del mundo, es el
responsable de uno de los estudios que más atención ha despertado. El médico e
investigador catalán ofreció los primeros resultados (fase I) obtenidos de la
administración de lambrolizumab —un medicamento en desarrollo— en 135 pacientes
con melanoma avanzado. En un 40% de los enfermos se consiguió reducir el tamaño
del tumor en más de la mitad. Entre los que recibieron la dosis más alta,
mostraron una mejoría el 52% de los pacientes. En general, se mostró eficaz en
el 70% de los casos. Es “la mayor tasa de respuesta duradera al melanoma de
cualquier fármaco probado hasta el momento para el melanoma, y sin efectos
secundarios graves en la mayoría de los casos”, según los autores del ensayo.
Más allá de los resultados obtenidos, lo realmente
interesante del fármaco es el cambio de concepto que supone su mecanismo de
acción. El medicamento, desarrollado por Merck, no destruye las células
cancerosas. Ni interfiere en mecanismos moleculares del tumor para que no
prolifere. En lugar de ello, consigue desactivar el escudo que usan las células
tumorales para camuflarse, despistar y esquivar al ataque de los linfocitos T,
las células del sistema inmune encargadas de combatirlas.
Los linfocitos reconocen a las células tumorales a través de
una molécula, denominada muerte programada 1 (PD-1, con siglas inglesas), que
tienen en su membrana. Cuando esta proteína entra en contacto con la superficie
de las células neoplásicas, las reconoce y el sistema inmune las ataca. La PD-1
actuaría como detector de células malignas de los linfocitos. Sin embargo,
entre los mecanismos de resistencia que han desarrollado los tumores contra las
estrategias de defensa del cuerpo se encuentra una proteína que está en la
superficie de algunas células tumorales y que bloquea los detectores de células
cancerígenas, los PD-1. Esta molécula, denominada PD-L1, se une a las proteínas
PD-1 y las inactiva. De esta forma, el linfocito identifica a la célula tumoral
como no peligrosa y no la ataca, por lo que el tumor sigue proliferando sin que
se desate una respuesta del sistema inmune.
En la base de este mecanismo están los frenos que ha
desarrollado el cuerpo humano para impedir los procesos autoinmunes. Estos
fenómenos se desencadenan cuando se produce un desajuste en el sistema
inmunitario por el cual las defensas combaten las células sanas que deberían
proteger. La comunicación que se establece entre el PD-1 y el PD-L1 forma parte
de las estrategias destinadas a que el sistema inmune reconozca a las células
del propio cuerpo y no las considere peligrosas. Es decir, para que ataque
agentes invasores o células malignas que se replican de forma descontrolada,
pero no a sus propias células sanas. El problema surge cuando los tumores se
disfrazan de células sanas generando PD-L1 o sobreexpresándolo, lo que les
permite evadir su aniquilación.
El medicamento que ha desarrollado Ribas bloquea el receptor
PD-1 de los linfocitos, de forma que las células tumorales ya no pueden
disfrazarse de sanas. El estudio muestra cómo gracias a este fármaco, los
linfocitos combaten no solo la neoplasia primaria sino también las metástasis.
Los laboratorios han advertido la importancia de esta
estrategia terapéutica y están dedicando sus esfuerzos (y sus recursos) a
explorar estas vías tan prometedoras que ya han dado sus primeros resultados.
Es el caso del ipilimumab (Yervoy en su nombre comercial, de Bristol-Myers
Squibb), que llegó al mercado español en diciembre del año pasado para tratar
el melanoma metastásico en el que hubieran fallado terapias previas.
Este medicamento bloquea otra proteína de la membrana de los
linfocitos T (la CTLA4) que también inhibe la activación de las defensas. Como
el lambrolizumab, el fármaco se une al receptor de la célula del sistema inmune
y permite que ataquen a las células neoplásicas.
El lambrolizumab fue eficaz en el70% de los pacientes de un ensayo
Quizás el futuro de la inmunoterapia contra el cáncer
consista en bloquear no uno, sino varios de los interruptores que apagan la
actividad de los linfocitos. A esta dirección apunta otro de los trabajos que
se presentaron en ASCO. Investigadores del Ludwig Center for Cancer
Immunotherapy del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York han
combinado dos medicamentos que actúan sobre inhibidores del control
inmunitario. Uno de ellos es el ipilimumab. El otro es un fármaco en desarrollo
denominado nivolumab (otro inhibidor de PD-1). A pesar de que el ensayo se
circunscribió a un grupo pequeño de pacientes (86) con melanoma metastásico, en
determinadas dosis se produjo una reducción del tumor del 80% en la mitad de
los enfermos a las 12 semanas.
Estos son algunos de los trabajos más sólidos. Pero hay
bastantes más medicamentos que están explorando los caminos que eliminan las
barreras que frenan la acción de los linfocitos contra el cáncer. Algunos son
variaciones sobre el mismo tema, como la inhibición de los ligandos de la
célula tumoral, la molécula PD-L1. En este caso, no se bloquea el receptor en
los linfocitos que les impide actuar, sino el señuelo que emplea el cáncer para
confundirlos.
El hospital Vall d’Hebron de Barcelona participa en un
ensayo de un anticuerpo monoclonal (Medi4736) que bloquea el PD-L1 desarrollado
por el laboratorio MedImmune. Javier Cortés, jefe de la Unidad de Cáncer de
Mama y de la Unidad de Melanoma del centro, explica que están analizando sus
efectos en pacientes con cáncer de mama. “Tenemos datos provisionales pero muy
interesantes”, comenta.
La estrategia consiste en evitar quese escondan las células malignas
En todo caso, quedan cuestiones por resolver relacionadas
con la inmunoterapia aplicada al cáncer. Por ejemplo, la diferente respuesta
que se da entre los pacientes. Mientras en algunos es limitada, en otros es
espectacular. Ribas cita el caso de una paciente con melanoma que participó en
los primeros ensayos del fármaco ipilimumab, hace 12 años, y vio cómo su tumor
ha llegado a desaparecer. En un 10% de los casos —como este—, la respuesta es
duradera. El sistema inmune aprende a reconocer las células tumorales y a
mantenerlas a raya, lo que supone una ventaja respecto al resto de
tratamientos. “Quizás en los casos en los que hay una respuesta total se deba a
que el sistema inmune de estos pacientes no está tan frenado como en el resto”,
comenta Ribas.
Otro aspecto pendiente de resolver consiste en saber por qué
los mejores resultados se han obtenido en pacientes con melanoma y, a
distancia, cáncer de pulmón y riñón. “En los dos primeros, suelen ser tumores
inducidos por agentes carcinógenos, como el sol o el tabaco, que provocan
mutaciones del ADN. Es probable que debido a estas mutaciones generen proteínas
que puedan reconocerse por el sistema inmune como extrañas y sean más fáciles
de reconocer”, añade el médico e investigador de UCLA.
Más allá de estas cuestiones, los buenos resultados que está
arrojando la inmunoterapia contra el cáncer dejan cada vez menos margen a los
escépticos. “Los datos que están saliendo [de los ensayos] son espectaculares”,
comenta Javier Cortés, “sobre todo en el caso del melanoma, cuyo tratamiento
está sufriendo una revolución”. “Estamos empezando a conocer mucho mejor la
respuesta inmune [contra los tumores], de forma que la podamos potenciar y
optimizar”.
Algunos de los tratamientos sí han resultado eficaces a
largo plazo
Javier Guillem incide en ello. Este especialista es el jefe
de oncología médica del Instituto Valenciano de Oncología (IVO), una fundación
especializada en el tratamiento de las neoplasias que funciona como centro de
referencia en la Comunidad Valenciana. Guillem se define como un converso. “Yo
era un escéptico de la inmunoterapia, pero ahora creo en ella”, comenta con
media sonrisa.
Este oncólogo recuerda que desde hace décadas se han estado
usando fármacos (interleuquinas, citoquinas como el interferón) que potencian
el sistema inmune contra el cáncer. Sin embargo, no se sabía demasiado bien
cómo actuaban. La diferencia con el momento actual es que “el cáncer se escapa
de los mecanismos de defensa del cuerpo y ahora sabemos por qué”. “Ahora sí
puedo afirmar que creo en la inmunoterapia”, sostiene, “no es una teoría, sino
que comienza a dar buenos resultados e incluso en algunos casos mejores que con
cualquier otra terapia”.
Además de la quimioterapia y los tratamientos personalizados
basados en las características genéticas de cada individuo, todo apunta a que
la oncología contará en breve con nuevas herramientas basadas en la
inmunoterapia, fruto de los fármacos que ya se están desarrollando, así como
del resto de líneas de investigación en proceso. “En los últimos 10 años se ha
generado más información científica relacionada con el cáncer que en los 2.000
años anteriores”, destaca Guillem.
La inmunoterapia se abre paso
Estimular el sistema inmune contra el cáncer es una estrategia que se lleva desarrollando desde hace tres décadas sin que, hasta el momento, se hubieran conseguido resultados esperanzadores.
A partir de los últimos años se está avanzando en el conocimiento de los mecanismos que permiten a los linfocitos, las células del sistema inmunitario, combatir a las células tumorales.
Estas investigaciones han abierto las puertas a la posibilidad de elaborar fármacos, la gran mayoría aún en desarrollo, que capacitan a los leucocitos para detectar y combatir a las células tumorales y que esquivan las estrategias de engaño que desarrollan los tumores.
Los buenos resultados obtenidos, especialmente en el tratamiento del melanoma avanzado, gracias al uso de estas terapias, llevan a los médicos a la creencia de que se puede abrir una nueva etapa en la lucha contra la enfermedad.
Este nuevo abordaje se sumaría a las técnicas actuales, que también son cada vez más eficaces. Por un lado, los tratamientos basados en la quimioterapia o la radioterapia. Por otro, los tratamientos específicos dirigidos a frenar la proliferación de cada tipo concreto de tumor.
Fuente: Diario El País
