La científica Marcela del Rio reflexiona acerca de la
selección genética.
Argentina con muchos años en España, habla de células y
genes, metabolómica o proteómica con una familiaridad que abruma. Tanta es la
pasión con su trabajo presente, que cuesta llevarla a un futuro que sin embargo
prevé esperanzador. Directora de varios equipos de investigación en distintos y
relevantes centros, ha dedicado –y dedica– una parte muy importante de su
trabajo a investigar sobre enfermedades raras, una plaga que sólo en España
afecta a tres millones de pacientes.
Casi todos tenemos la sensación de que la ciencia ya ha
logrado saber qué enfermedades padecemos, pero que todavía no es capaz de curar
muchas de ellas… ¿Estamos en ese estadio en las enfermedades raras? Lo primero
es advertir que prácticamente el 80% de las enfermedades llamada raras es de
origen genético. Por eso es tan importante en este campo todo lo que se pueda
hacer en terapia génica. En los últimos años se ha avanzado muchísimo en saber
cuáles son los genes que, mutados, generan muchos tipos de enfermedades, las
raras entre ellas. Eso hace que se comprendan los mecanismos de la enfermedad,
y, si se conoce la causa, se puede hacer una medicina dirigida, que sería la
terapia génica. Cada vez sabemos más acerca de cuál es el gen involucrado, y,
por tanto, se pueden hacer terapias dirigidas. Desafortunadamente, todavía
estamos lejos de saber curarlo todo, pero vamos por el buen camino…
¿Encontramos soluciones para esas enfermedades? Estamos
encontrando el comienzo de la solución. Ya hay muchas terapias de transferencia
génica, para transferir el gen que no está funcionando o que lo hace
deficientemente en cualquier lugar del genoma de la célula que está enferma en
ese paciente. Ya hay casi 4.000 ensayos clínicos activos en la web de National
Institute of Health. De esos, muchísimos son para tratar cáncer, pero para
enfermedades raras ya hay más de 160 en este momento…
¿Y en cien años, habrá más o menos enfermedades raras? Habrá
muchas menos, estoy segura. Porque el futuro de la terapia génica es
extraordinario. Se trata de un avance científico enorme que ha nacido para
quedarse y poder ayudar en el tratamiento de todas las enfermedades, incluidas,
por supuesto, las raras. Lo que estamos haciendo ahora, en comparación con lo
que se podrá hacer en un siglo, parecerá la prehistoria. Sobre todo porque en
este tipo de investigación se avanza a pasos de gigante…
Póngame un ejemplo. Hace muy poco tiempo, apenas un par de
años, todavía no teníamos la prueba de concepto de que si incorporábamos un gen
normal, por así decir, en la célula de un paciente, se curaría esa enfermedad.
Aún no se sabía si se podían modificar las células madre; ahora sabemos que sí
se puede. O sea, hemos dado los primeros pasos, y yo creo que eso es
definitivo, es un cambio enorme…
Si explica un poco lo que se está haciendo ahora, a lo mejor
vislumbramos lo que se podrá hacer en un siglo… ¿Cómo funciona esa modificación
de células madre en la práctica? Por lo pronto hay que diferenciar las enfermedades
monogénicas, las producidas por alteraciones en la secuencia de ADN de un solo
gen, o poligénicas, producidas por alteraciones de varios genes. El desafío,
como es obvio, es mucho mayor cuando son muchos genes los que están dañados o
están involucrados. Pero las enfermedades monogénicas son un modelo muy limpio
para hacer este tipo de terapias y para poder explicarlo…
Adelante. En el proyecto en el que nosotros estamos
trabajando de enfermedades raras de la piel, como la epidermólisis bullosa
juntural y distrófica, entre otras, lo que hacemos es trabajar con las células
madre de la piel, con células madre adultas, no embrionarias ni reprogramadas,
por lo que no entramos en ningún supuesto de problemas éticos. Se trata de una
enfermedad monogénica. Ahora ya podemos aislar, y la gente que trabaja en el
sistema hematopoyético (de la sangre) también, las células madre de la piel o
del sistema hematopoyético y cultivarlas en el laboratorio. Entonces, se puede
jugar con ellas, por decirlo de alguna forma sencilla, y con unas herramientas
que aunque todavía no son muy precisas, podemos incluso modificarlas.
¿Y eso qué quiere decir? La epidermólisis bullosa distrófica
es una enfermedad producida por la carencia de una proteína que impide a la
célula de la epidermis pegarse a la dermis, lo que conlleva pérdidas de piel
por rozamiento, por ejemplo, que es lo que les pasa a los pacientes que tienen
esa enfermedad. Lo que podemos hacer es que la célula incorpore en el genoma
del enfermo esa secuencia de un gen que tenemos las personas sin esa
enfermedad. Entonces insertamos en el genoma de la célula madre este gen que
podemos llamar sano.
¿Y así de fácil es la solución? No tanto, y por varias
razones. La primera: ¿dónde lo inserto? Ahora lo estamos haciendo de una forma
medio aleatoria, es decir, no lo inserto en el sitio donde va.
¿Y eso por qué? Porque aún la ciencia no sabe cómo hacerlo.
Esta operación se lleva a cabo con vectores virales, esto es, modificando un
virus, pero los vectores virales que tenemos en este momento para tratar a un
paciente aún no están diseñados de manera que puedan ir directamente al
objetivo y así acabar con esa célula maligna que perseguimos.
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Marcela del Río
Es farmacéutica por la Facultad de Farmacia y Bioquímica de
la Universidad de Buenos Aires y doctora en Farmacia por la Complutense de
Madrid. Desde 2004 es la jefa de la Unidad de Medicina Regenerativa del Ciemat.
En 2007, su grupo pasó a formar parte del Centro de Investigación Biomédica en
Red en Enfermedades Raras (CIBERER), creado por el Instituto de Salud Carlos
III. Actualmente, la unidad que dirige se compone de un equipo con sede en
Madrid y otro en Oviedo. Del Río es profesora de Bioingeniería y directora del
Grado en Ingeniería Biomédica de la Universidad Carlos III de Madrid. Es
también directora de la cátedra de Investigación en Bioingeniería y Medicina
Regenerativa creada por la Fundación Jiménez Díaz.
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¿Entonces? Pues estamos trabajando en editar los genes. Eso
estamos haciendo. Prácticamente lo mismo que usted hará con esta entrevista:
editarla, corregir el error que encuentre… Se trata de lograr un procedimiento
seguro y totalmente dirigido al gen preciso, no estorbando al resto del genoma
con tal exactitud y eficiencia que transforme realmente a la célula enferma en
una célula sana. No que le sume algo, que eso ya está funcionando ahora, lo que
vamos a hacer es una cosa superelegante de decir…: “Bueno, ¿dónde está el
error? Está aquí. Me sobra una letra, bueno, pues le quito esa letra”. Eso
haremos con los genes, editar letras, editar palabras, editar lo que se
necesite. Ese es el camino del futuro. Y, sobre todo, tratamientos específicos
para cada paciente: terapia génica de edición personalizada.
Me adelantaba otras razones para no cantar victoria… Sí,
porque, ¿cuál es el problema añadido de la epidermólisis bullosa distrófica?
Que no solamente la piel está afectada. También las mucosas internas. Y eso, en
este momento, no lo podemos curar con esa estrategia terapéutica. ¿Solución?
Terapias conjuntas y complementarias. Por supuesto, terapias génicas, pero
también con la aportación de medicamentos o, por ejemplo, otros tratamientos
como se utilizan ahora para el cáncer, la quimioterapia y la radioterapia.
Complementar cosas con equipos multidisciplinares. También estamos trabajando
ahora con células madre mesenquimales…
Ya, ya, ¿pero dónde estaremos dentro de un siglo? ¿Qué
consecuencias prácticas tendrán todos estos avances? Pues muchísimas en las
enfermedades raras, por lo que he ido diciendo, pero también en todo tipo de
trastornos. La mejora gigantesca de la edición génica, seguramente con otras
herramientas más eficaces y conjuntamente con otras ayudas médicas, como
decíamos, cambiará la manera de enfrentar las enfermedades por parte de los
profesionales de la medicina. Ya estamos investigando en tratar de entender
cómo se controlan las células, cómo se controlan los genes entre ellos. Hay una
cosa en la que la biología no ha entrado mucho porque es difícil de abordar,
pero ahora, con todas las herramientas ómicas se está empezando a poder
hacerlo…
[Ómica es un sufijo de reciente creación que engloba todas
aquellas disciplinas que estudian el conjunto de un sistema biológico. Además
de la genómica, la doctora del Río nos hablará en la entrevista de metabolómica
–conjunto de ciencias y técnicas dedicadas a la investigación del sistema
metabólico a nivel molecular–, o de proteómica –estudio del conjunto de
proteínas existentes en un sistema biológico–].
…porque empezamos a tener una visión global de la fisiología
y de la patología que antes no teníamos. Hasta ahora íbamos gen por gen,
proteína por proteína. Y ahora estamos empezando a ver otras cosas. La biología
de sistemas, por ejemplo, nos abrió los ojos y la cabeza. Decir, “bueno, todo
hay que verlo en conjunto…”. Esto es muy difícil, pero ya estamos en el proceso
de tratar de interpretar eso y juntarlo todo. Es que, bueno…
Siga, siga… Se trata de entender cómo se controlan las
células, cómo se controlan los genes entre ellos, porque pasan 500.000 cosas
que están interaccionando con todo y que aún no conocemos. No es que la adrenalina
activa el receptor y entonces… No, no, es que te dices, “pero cuántas cosas
pasan”.
Lo cuenta como si las células hicieran lo que les viene en
gana. Las células son un ente que a veces da miedo. Porque un montón de genes
están activos o se desactivan e interaccionan entre ellos. Y son autónomos, las
células son como algo autónomo que no se observa que esté obedeciendo a algo de
afuera… Parecería como que ellas solas tienen una independencia a la hora de
controlar todo eso en su propio mundo que nosotros todavía no entendemos. Por
ejemplo, sabemos un montón de las células madre, y otra vez utilizo el ejemplo
de la medicina regenerativa. Sabemos también que se puede hacer pensar a una
célula adulta que vuelva atrás en el tiempo y sea una célula embrionaria, como
ha demostrado el Nobel japonés Shinya Yamanaka. O sea, maravillas. Pero…
Hay algún problema… Nosotros, ya lo he dicho antes,
trabajamos en piel. Un quemado, por ejemplo, pierde mucho tejido cutáneo.
Sabemos que las células van a proliferar. Pero en un momento dado, esas células
proliferan, y en otro momento tienen que diferenciar, tienen que generar
células que puedan hacer un estrato córneo, células que llamamos terminalmente
diferenciadas. Decíamos que en un momento proliferan, pero en otro hacen casi
lo contrario, que es diferenciarse. Y los genes ahí están hablando entre ellos,
y dicen: “Bueno, pues ahora proliferamos”. Y están todos colectivamente tomando
esa decisión. “Pues ahora no proliferamos y ahora cambiamos”. Y esta célula va
a ser una escama en vez de ser una célula madre. O se va a dividir y va a haber
una escama y otra célula madre. O el caso extremo, en un momento, las
condiciones del medio ambiente son muy hostiles y dicen: “Pues ahora,
muchachos, nos suicidamos”.
Y dentro de cien años podremos conocer esos mecanismos… Es
de esperar, sí. Esos son los avances que podemos esperar para dentro de un
siglo. Van a cambiar las herramientas, va a cambiar la tecnología, que será
mucho mejor, mucho más eficiente, mucho más dirigida. Y todos los que
trabajamos en estos proyectos estamos convencidos de que será así porque
estamos hablando de técnicas verdaderamente curativas. La belleza, la esperanza
y todo lo que tenemos puesto en la terapia génica es que cure. No que sea
paliativa, no, es que cure, que transforme una célula enferma en una célula
totalmente sana… tenemos muchos argumentos para pensar que esto,
definitivamente, va a ser así, y esas enfermedades van a desaparecer.
¿Como cuáles? Pues, por ejemplo, alguien tiene un tejido del
corazón estropeado, porque ha envejecido. El envejecimiento es justamente esto,
acumulación de mutaciones, cosas que van pasando que hacen que perdamos
eficacia. Quizá estoy proyectando hacia el futuro un supuesto muy arriesgado,
pero fundamentado. Es que a lo mejor podemos resetear órganos. Igual podemos
resetear células, resetear tejidos y terminar reseteando órganos. Y decir
después: “Bueno, pues volvemos a cero y empezamos otra vez”. A lo mejor
podríamos hacer eso si consiguiésemos controlar esos genes que están ahí
hablando entre ellos, interrumpirles en su asamblea y decirles, “a ver, vamos
por este lado, no vamos a volver atrás en el tiempo”. Eso podría pasar dentro
de cien años…
¿Y fabricar órganos? Ya se están desarrollando pequeños
cerebros, riñones e hígados a partir de células madre reprogramadas (IPS:
induced pluripotent stem cells) en el laboratorio. Estos organoides podrían
darle un gran empujón a la investigación biomédica, ayudando a entender las
enfermedades como nunca se había hecho, así como al desarrollo de nuevas
terapias. Los organoides podrían ser en un futuro –esto dicho con la máxima
prudencia– una alternativa al trasplante de órganos de donante. Al ser
generados a partir de células madre del propio paciente, proporcionarían una
fuente de tejido autólogo (del propio paciente), óptimo para reemplazar el
órgano enfermo o partes de él. En este sentido, los organoides renales tendrían
un enorme potencial terapéutico, ya que se trata del órgano con la mayor tasa
de fracaso y, por tanto, con mayor demanda. Del mismo modo, organoides de
retina podrían utilizarse para tratar ciertos tipos de degeneración de la
retina y ceguera.
¿Los tendremos en el año 2150? Digamos que por ahora todo
esto es especulación, porque todavía existen muchos obstáculos que quedan por
vencer antes de que órganos completamente funcionales puedan ser cultivados en
biorreactores en nuestros laboratorios. Por ejemplo, aunque en general
evolucionan bien en las primeras etapas del desarrollo embrionario, la
complejidad y el tamaño real del órgano adulto no logran recrearse en el
laboratorio. Pero a estos avances a nivel celular podrán unirse desarrollos
tecnológicos como la bioimpresión 3D, que ya permite la fabricación de órganos
como la piel. Y sí, claro, un siglo es mucho tiempo, a la velocidad a la que se
desarrolla ahora la investigación…
Volvamos a las enfermedades raras. Parece evidente que
muchas de ellas, dado su origen hereditario, podrían evitarse con análisis
previos de los padres… Yo le decía antes que habrá menos enfermedades raras en
el futuro. Y es, además de lo que hemos visto hasta ahora, porque ya se puede
ir por ese camino. Actualmente podemos, por ejemplo, prevenir a una pareja de
que tiene riesgo elevado de transmitir a sus hijos una enfermedad genética. Se
le puede ofrecer lo que se llama diagnóstico genético preimplantacional. Esto
es, esa pareja puede de alguna forma prevenir ese nacimiento. Tiene, por
supuesto, sus connotaciones éticas. Pero la realidad es que hoy en día ya
existe la tecnología para que esa pareja pueda prevenir ese nacimiento. Se
puede hacer una fertilización in vitro, óvulo y espermatozoide de uno y de
otro. Hacer un embrión de muy pocas células, siete u ocho. Sacar una célula de
ahí y hacer el diagnóstico. Y seleccionar –esto es lo que tiene problemas
éticos– el embrión sano y no implantar los enfermos. Todo eso se podría hacer…
Hace muy poco en Inglaterra, por ejemplo, se aprobó un reemplazo mitocondrial.
Sucedió a principios de este año. Se trataba de evitar que una mujer con una
enfermedad mitocondrial la transmitiera a sus hijos. En ese caso, es una enfermedad
que sólo la transmitimos las mujeres, porque el embrión tiene las mitocondrias
de la madre. No sé si explicar todo el procedimiento…
Sí, sí, hágalo… Pues lo que se hizo, un poco siguiendo la
idea de transferencia nuclear de Dolly, es coger un óvulo de la madre con ese
problema en sus mitocondrias. Sacar el núcleo de ese óvulo y guardarlo. Coger
un óvulo de una mujer donante que no tiene ninguna enfermedad mitocondrial.
Sacar el núcleo del óvulo de la donante y descartarlo. Posteriormente, coger el
núcleo del óvulo de la madre que tenía la enfermedad mitocondrial y
trasplantarlo dentro del óvulo sin núcleo de la donante, con lo que generas un
óvulo que tiene toda la información genética (el ADN nuclear) de la madre y las
mitocondrias sanas de la donante. Con ese óvulo sano se hace fertilización in
vitro (con esperma del padre) y tenemos un embrión completamente sano con todas
sus mitocondrias de una donante sana, pero que es hijo biológico de la madre
que donó el núcleo. En el futuro, lo que se puede hacer, ya se ha empezado a
trabajar en ello, es editar las enfermedades. Edición génica en un óvulo,
edición génica en el espermatozoide, edición génica en el embrión. Curar,
directamente, el embrión.
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¿Qué son las enfermedades raras?
Se les llama así a las enfermedades que afectan a un
porcentaje muy limitado de la población. Hay distintas clasificaciones, pero
podríamos considerar como rara una enfermedad que afectara a menos de 5 de cada
10.000 habitantes de una determinada población. Según la Organización Mundial
de la Salud, existen en torno a 7.000 enfermedades raras que padece el 7% de la
población mundial, unos 28 millones de personas en Europa y 3 en España. Se
trata de enfermedades muy graves, crónicas, degenerativas, muchas desconocidas
para el gran público y de características muy distintas, lo que impide un
tratamiento generalizado. Suelen tener un comienzo muy precoz: dos de cada tres
aparecen en los primeros dos años de vida. En la mitad de los casos afectan al
desarrollo motor, sensorial o intelectual, lo que lleva a una discapacidad en
autonomía a uno de cada tres enfermos. Las cifras de mortalidad son muy altas:
el 35% de las muertes llegan antes de un año; el 10%, entre uno y cinco años, y
el 12% entre los cinco y quince años. A la dureza de la enfermedad se une la
escasa financiación en investigación y el olvido de los laboratorios
farmacéuticos ante la imposible recuperación económica de una inversión, dado
el escaso número de enfermos que consumirían ese fármaco. Hay alguna enfermedad,
por ejemplo, que sólo afecta a 6 personas en toda España. Pero otras, como la
esclerosis lateral amiotrófica, la padecen cerca de 6.000 personas.
Datos tomados de la web de la Federación Española de
Enfermedades Raras: www.enfermedades-raras.org/index.php/enfermedades-raras/enfermedades-raras-en-cifras
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Pero eso es posible cuando se conoce que la madre tiene ese
problema. La duda está en los casos en los que los padres no lo saben, porque
hay muchas enfermedades en las que ninguno tiene una determinada enfermedad,
pero sí la heredará el hijo. ¿Se podrían evitar estos casos si todos lleváramos
en el chip de la tarjeta sanitaria nuestro mapa genético? Por supuesto que sí,
y creo que eso ocurrirá, porque la secuenciación del ADN será muy barata en
pocos años. Bueno, no sé si irán en el chip de la tarjeta…, pero, vamos, que
será posible que en el momento en que una pareja decida tener hijos, diga:
“Vamos a compararnos”. La explosión de la secuenciación masiva ha hecho que
aumente el conocimiento de una forma muy importante. Vamos a poder estudiarnos
a fondo. Y espero que ello venga cuando las terapias puedan solucionar los
problemas, que aflore ese conocimiento. Aunque ya hay experiencias de casos de
este tipo…
¿Qué casos? Pues, por ejemplo, hay una enfermedad rara en
Estados Unidos, llamada Tay-Sachs, que afecta en mayor medida a la comunidad
judía. Así que ellos llevan un registro, y las parejas se hacen un estudio
genético cuando quieren tener hijos para ver si los dos son portadores.
Es que las enfermedades raras son tremendas porque todo en
ellas es gravísimo y de muy difícil solución: la detección precoz, el
tratamiento, los cuidados, los costes de la investigación y los medicamentos…
Primero, la general. Tenemos un problema de financiación de la ciencia muy
importante, es obvio. Hay una descapitalización de la ciencia española muy
importante y peligrosa. El presupuesto en investigación e innovación ha caído
casi el 40%, un descenso acumulado desde 2009. ¿Qué significa? Que se ha
disminuido la financiación de proyectos de investigación de forma sustancial.
Se ha reducido el número de contratos para investigadores. Esa disminución de
financiación hace que España tenga menos resultados en investigación de
vanguardia. Es algo que se pierde y que hace menos atractivo el país. Sabemos
que hay que investigar, porque es clave para que haya desarrollo, eso lo sabe
todo el mundo. Y si no se investiga no hay desarrollo, y si no hay desarrollo
no somos competitivos. Los jóvenes investigadores se tienen que buscar la vida
en otros países europeos. Es un desastre.
Y las enfermedades raras… Peor, claro. Porque la industria
farmacéutica busca financiar terapias para enfermedades frecuentes, que es
donde hay negocio, evidentemente, y no ve ninguna rentabilidad cuando el volumen
de pacientes para un medicamento es pequeño y no hay retorno económico. Por
tanto, no invierte en investigación para combatir estas enfermedades, y no
quiere hacerse cargo de los llamados medicamentos huérfanos, que son aquellos
que, a pesar de que ya existen, no están comercializados, por su baja
rentabilidad, y que alcanzan precios muy altos y son muy difíciles de obtener.
Así que estas enfermedades requerirían más financiación pública todavía,
precisamente en el momento en que se están aplicando recortes salvajes. Lo
único que queda es la concienciación de toda la sociedad sobre este problema
gravísimo. Y, por supuesto, como ya se está haciendo, elaborar planes de
investigación a escala europea y mundial. En estos casos es inabordable este
tipo de enfermedades desde un solo Estado…
En algún sitio he leído que a las enfermedades raras se les
podría aplicar la llamada “paradoja de la rareza”, que es que cada enfermedad
ataca a pocos pacientes, pero la suma de todos llega a tres millones de
afectados en España, una cantidad que ya requiere una aproximación sanitaria y
científica desde el supuesto de la salud pública. Pues fíjese, tres millones es
el número de diabéticos que tenemos en España. O sea, que el total de la
comunidad de enfermedades raras es un problema sanitario muy importante,
además, como es evidente, de las enormes dificultades de las familias con este
tipo de enfermos. Pero de alguna manera habría que lograr que se consolidaran
los tratamientos, que se conozca el gen causante de todas ellas, que se puedan
hacer diagnósticos prenatales…
Piense que el siglo XXII… Ojalá, ojalá, ya sepamos cómo
acabar con todo este sufrimiento…
Fuente: Diario El País - Ver más sobre EPOF
