El cáncer es el precio que pagamos por estar vivos. Una de
cada tres personas que lea estas líneas lo sufrirá a lo largo de su vida. Esta
enfermedad sigue las leyes de la evolución darwiniana y es consecuencia de
ella. El mismo proceso ciego e irracional que rige la división de nuestras
células y que ha permitido que la Tierra sea un planeta rebosante de vida
contiene vulnerabilidades y errores de programación que a veces la aniquilan.
Eso es el cáncer.
Hoy se publican los resultados del proyecto Pan-Cáncer, que
ha analizado el genoma completo de más de 2600 personas que sufrían 38 tipos de
tumores diferentes. Es el retrato más detallado que se ha obtenido nunca de
cómo y por qué surge cada tipo de tumor a nivel molecular y muestra el camino
hacia nuevos tratamientos y métodos de diagnóstico prematuro.
Las dimensiones y la complejidad del proyecto son difíciles
de imaginar. Una persona es un conjunto de 30 billones de células. Cada vez que
una de ellas se divide para generar una hija, debe copiarse el genoma completo,
compuesto por 3000 millones de letras perfectamente ordenadas y emparejadas, la
A con la T y la C con la G, y que es su libro de instrucciones para la vida. En
ese proceso se cometen errores de copia totalmente casuales -mutaciones-. Un
humano puede acumular millones de estas erratas, la inmensa mayoría
inofensivas, pero una fracción ínfima de ellas son las que pueden desencadenar
el cáncer. Identificar unas y otras es fundamental para entender mejor la
enfermedad y diseñar nuevos tratamientos contra ella.
El estudio ha puesto lado a lado el genoma completo del
paciente, el de su cáncer y el genoma humano de referencia, y los ha leído 30
veces letra a letra para conocer todas las mutaciones que diferencian la célula
de cáncer de la sana. En total se han leído más de un billón de letras de ADN,
un número superior al de galaxias visibles en el universo y al de estrellas que
hay en toda la Vía Láctea. Obtener y entender esta inmensidad ha necesitado el
esfuerzo de 1300 científicos de 37 países y el uso de 13 supercomputadoras y
centros de análisis durante unos 10 millones de horas; más de 1100 años de
computación.
La principal conclusión del trabajo es que el genoma del
cáncer es finito y se puede conocer. Por primera vez en la historia ha sido
posible identificar todos los cambios genéticos que producen un tumor concreto
e incluso ordenarlos cronológicamente para conocer su biografía. Este tipo de
análisis ha permitido analizar decenas de miles de mutaciones acumuladas en las
células tumorales y ha identificado entre todas ellas las que causan el tumor.
Diferencias de una persona a otra
En conjunto se ha identificado al menos una mutación causal
para el 95% de casos analizados. De media, el cáncer necesita cinco mutaciones
causales para aparecer, aunque varía mucho según el tipo de tumor. Cada una de
ellas "puede ser una posible diana para el desarrollo de nuevos
fármacos", resalta Peter Campbell, miembro del comité directivo del
proyecto.
"Lo más sorprendente es lo diferente que es el genoma
del cáncer de una persona y el de otra", dice. "Hay miles de
combinaciones de mutaciones diferentes que producen la enfermedad, más de 80
procesos que causan esas mutaciones; algunos se deben a causas hereditarias,
otros al estilo de vida [fumar, beber, la mala alimentación, exponerse a la luz
del sol] y otras vienen por simple desgaste [el azar y la edad]. Lo más
interesante de este proyecto es que nos permite empezar a identificar patrones
recurrentes entre toda esta enorme complejidad", señala.
La acumulación de esas pocas mutaciones causales permite al
cáncer crecer y evolucionar más rápido que las células sanas y es un proceso
que puede tardar casi toda una vida. Aunque depende del tipo de tumor, el
estudio muestra que algunas aparecen años o décadas antes de que se
diagnostique la dolencia. Hay casos en los que la primera sucede durante la
niñez, dice Campbell.
Los resultados del trabajo no van a mejorar el tratamiento
del cáncer a corto plazo, pero el conocimiento que aportan es fundamental para
la medicina de precisión, en la que los enfermos de cáncer pueden recibir uno u
otro tratamiento en función de su perfil genético, argumentan los responsables
del proyecto.
Poder identificar una o varias mutaciones causales de cáncer
años o décadas antes de que se diagnostique el tumor abre un amplio margen de
mejora, resalta Peter Van Loo, investigador del Instituto Francis Crick y
coautor de uno de los estudios del consorcio, publicados en Nature y otras
revistas científicas. "Los tumores a menudo segregan ADN al torrente
sanguíneo y esto podría ayudarnos a desarrollar nuevos métodos de diagnóstico
temprano", explica Van Loo. "En un futuro aún lejano, casi de ciencia
ficción, se podrían desarrollar tratamientos profilácticos que simplemente
eliminen las células en las que ya vemos mutaciones causales del cáncer",
resalta.
Catálogo de errores
En el 5% de los pacientes no se encontró ninguna mutación
causal, lo que indica que el catálogo de errores genéticos que provocan cáncer
en todas sus formas posibles no está completo y hay que seguir analizando más
casos.
Este proyecto no solo ha analizado la parte del genoma que
codifica proteínas, las moléculas que ejecutan la mayoría de procesos vitales a
nivel celular, y que supone solo el 2% del total, sino también el 98% restante.
Los resultados muestran que hay pocas mutaciones causales ocultas fuera de ese 2%.
"Esto confirma que nuestro conocimiento de las mutaciones responsables de
cáncer es más completo de lo que muchos hubiésemos predicho", lo que son
buenas noticias, según el investigador Íñigo Martincorena, del Instituto Sanger
(Reino Unido) y coautor de otro de los trabajos. Estos estudios científicos
tendrán un impacto en el tratamiento en un futuro, destaca.
"Se puede comparar la genómica con el invento del
microscopio. Por sí mismo no puede curar un cáncer, pero hoy en día no se puede
entender el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad en hospitales sin él.
Dado que el cáncer es el producto de mutaciones, la genómica está teniendo y,
sobre todo, va a tener un papel transformador", agrega el investigador.
El equipo de José Tubío, de la Universidad de Santiago de
Compostela, ha encontrado uno de los pocos e interesantes culpables del cáncer
que se esconde en ese 98% de genoma oscuro. Su estudio se ha centrado en
paquetes de ADN cuyo único objetivo en la vida es producir copias de sí mismo
que saltan de uno a otro lugar del genoma. Se llaman retrotransposones y se
piensa que están emparentados con los retrovirus, la gran familia de patógenos
a la que pertenece el virus del sida. La diferencia es que estos elementos
están encerrados en el genoma y no pueden infectar células nuevas, solo
copiarse y copiarse a sí mismos cada vez que hay división celular.
Este tipo de elementos compone más del 40% de todo nuestro
genoma, y apenas se le conocen funciones beneficiosas, explica Tubío. Su equipo
ha identificado 120 retrotransposones relacionados con el cáncer y ha señalado
los 16 más peligrosos, que potencian tumores de alta incidencia como los de
pulmón y colon, así como los de esófago y boca.
"Nuestro genoma tiene un freno natural para evitar la
replicación de estos elementos transponibles que se conoce como metilación. Es
conocido que cuando aparece un tumor cambia la metilación y eso dispara estos
elementos", señala.
Según los resultados más recientes, dos tercios de todos los
tumores se deben al azar. El otro tercio se explica por mutaciones heredadas de
los padres y por factores externos y evitables, como el estilo de vida, tal
como ilustra el trabajo de Tubío. Uno de los factores que más destruyen la
metilación del ADN y favorece la replicación de esos fragmentos peligrosos del
genoma es el humo del tabaco. El alcohol también afecta y curiosamente todos
los tumores causados por estos fragmentos de genoma transponibles son del
sistema digestivo. "Nuestro equipo ya tiene casi listo un método
diagnóstico para detectar este tipo de mutaciones y estamos explorando cómo
frenar su expansión, lo que puede venir a través del uso de antirretrovirales
ya diseñados contra los retrovirus", explica Tubío.
El otro mecanismo principal del cáncer oculto en el genoma
oscuro son las mutaciones en el gen de la telomerasa TERT y otras regiones
genéticas relacionadas con los telómeros, que controlan las capacidades de la
célula para dividirse y generar hijas. Las mutaciones en este gen permiten a
las células del cáncer multiplicarse mucho más rápido que las sanas, sin
frenos. En este caso se aprecia lo refinado que es el cáncer a nivel evolutivo,
pues las mutaciones que afectan a este mecanismo son más frecuentes en tejidos
de crecimiento lento, donde el cáncer tiene más difícil proliferar.
"En 2025 se habrá secuenciado el genoma de más de 60
millones de personas en centros hospitalarios", advierte otro de los
estudios publicados hoy, que pide que se cree una normativa internacional que
garantice a la vez la mayor accesibilidad posible a los datos y proteja la
privacidad de los pacientes, pues el estudio Pan-Cáncer se ha realizado en
buena parte en la nube para facilitar el acceso a los datos desde diferentes
países. Estudios anteriores con bases de datos genéticas han demostrado que se
puede conseguir identificar a los pacientes. Sin vigilancia, el sueño de un
futuro con bases de datos de miles o millones de pacientes que ayudan a buscar
nuevos tratamientos contra el cáncer puede convertirse en una distopía en la
que las compañías aseguradoras sepan quién tiene ya una o varias mutaciones
causales de tumores.
El proyecto Pan-Cáncer también confirma el potencial de la
inteligencia artificial. Uno de los trabajos demuestra que un algoritmo puede
aprender a identificar patrones de mutaciones inocuas en una muestra de tumores
que le permiten acertar en qué órgano se ha producido el tumor primario con una
tasa de éxito que duplica la de los patólogos humanos.
Este trabajo pretende ser también un hito metodológico,
explica Alfonso Valencia, jefe de biocomputación del Centro de Supercomputación
de Barcelona, que ha sido el superordenador que más datos ha analizado para
este proyecto: más de 300.000 millones de letras de ADN leídas. "Hemos
mostrado la forma de hacer grandes estudios genómicos del cáncer de una forma
sostenible y ahora la idea es que se haga lo mismo en los hospitales y se
incluyan datos clínicos de cada paciente, en especial el historial de
tratamiento, para que tal vez algún día podamos conocer todas y cada una de las
mutaciones causales del cáncer", resalta el investigador.
Entre los participantes de este proyecto se bromea diciendo
que lo han hecho "por amor al cáncer" porque no han recibido
financiación extra por analizar e interpretar los datos de la secuenciación.
Aún no se sabe cómo se pagará la siguiente etapa del proyecto, pero los
responsables confían en que se lleve a cabo. Ivo Gut, director del Centro
Nacional de Análisis Genómico, ha dirigido uno de los 16 grupos de trabajo del
proyecto. "Este ha sido solo el primer paso, necesitamos por lo menos 100
veces más genomas", resalta.
"La principal novedad de este proyecto es que se
analiza un número muy elevado de tumores, tanto en tipos de los mismos como en
número de pacientes totales analizados, lo que nos da una resolución sin
precedentes", explica Xosé Bustelo, presidente de la Asociación Española
de Investigación sobre Cáncer (ASEICA). "En cierta manera es como el
descubrimiento de América: en el primer viaje Colón solo llegó a ver una
pequeña parte de la isla recién descubierta. Pero los sucesivos viajes suyos,
como los de los demás conquistadores, permitieron visualizar y cartografiar
todo un mundo nuevo, en este caso cartografiar el genoma de las células del
cáncer".
Fuente: El País / La Nación